لقاح جديد للسرطان "قد يغير قواعد اللعبة"

ورغم تلك التحديات، يبدو أن العلماء تمكنوا بالفعل من تطوير لقاح يعتمد على تقنية الحمض النووي الريبوزي المرسال ويحفز جهاز المناعة للتعرف الى بروتينات شائعة مرتبطة بسرطانات الرأس والرقبة الناتجة من فيروس الورم الحليمي البشري العالي الخطورة، ثم مهاجمة الخلايا السرطانية والقضاء عليها.

مفهوم اللقاحات

توسع مفهوم التطعيم الآن إلى ما هو أبعد من التدخلات التي تمنع المرض، ليشمل مقاربات تستهدف مستضدات خاصة بأمراض معينة لعلاج أو تخفيف حدة الأمراض المستمرة. تنبع هذه اللقاحات العلاجية من إدراك أن اللقاحات، بالإضافة إلى إثارة استجابات مناعية جديدة لدى الأفراد غير الملقحين، قادرة على تعزيز المناعة الموجودة مسبقا وتعديل نوعها لمكافحة المرض المستهدف بشكل أفضل.

ويعرف العلماء أن التحصين الخاص بالمستضدات لديه القدرة على تغيير مسار الأمراض المعدية والحادة والمزمنة، بل وحتى أمراض المناعة الذاتية، ورفض الأعضاء المزروعة، والسرطان.

والمستضدات هي جزيئات أو بروتينات يلتقطها جهاز المناعة ليحدد من خلالها ما إذا كانت الخلية طبيعية أو غريبة عن الجسم. في السرطان، تظهر على سطح الخلايا الورمية علامات خاصة تسمى "مستضدات ورمية"، منها ما يكون بروتينات طبيعية يعبَّر عنها بمستويات غير مألوفة، ومنها ما ينشأ نتيجة طفرات جينية فتبدو جديدة تماما على جهاز المناعة وتُسمّى "مستضدات مستجدة". هذه الأخيرة بالذات تمثل هدفا واعدا للقاحات السرطان الحديثة، لأنها تتيح تدريب الجهاز المناعي على رصد الخلايا المصابة ومهاجمتها بدقة، مما يجعل المستضدات بمثابة "بصمة تعريف" تساعد الجسم في التمييز بين الخلية السليمة والخلية السرطانية.

وقد أدخل العلماء مجموعة كبيرة من التحسينات في تقنيات إيصال اللقاحات، بما في ذلك المواد المساعدة الأكثر قوة، وأنظمة التعبير عن المستضدات المبتكرة، فأعادت العلاجات القائمة على المستضدات إلى دائرة الضوء، وقد شهدت السنوات العشر الماضية من علاج وإدارة السرطان تحسنا كبيرا مع اكتشاف واعتماد الأجسام المضادة الأحادية النسيلة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية التي يتم اختبارها بالاشتراك مع لقاحات محددة لمستضدات الأورام لعلاج بعض أكثر أنواع السرطان فتكا، وتظهر حاليا نتائج واعدة.

اللقاح الجديد

شهد مجال علاج الأورام طفرة علمية في السنوات الأخيرة مع إدخال تقنية الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) في تطوير اللقاحات. تقوم هذه التقنية على استخدام جزيئات حمض نووي مصنعة مخبريا تحمل الشيفرة الوراثية لإنتاج بروتين محدد داخل خلايا الجسم. وبمجرد دخول تلك الجزيئات إلى الخلية، تبدأ آليات الترجمة الطبيعية بإنتاج البروتين المشفر، ليقوم الجهاز المناعي بالتعرف اليه كجسم غريب وينشئ استجابة مناعية ضده. هذه الخاصية تجعل تقنية الحمض النووي الريبوزي المرسال أداة مرنة وسريعة التطوير، سواء للأمراض المعدية أو للأورام السرطانية.

في حالة سرطانات الرأس والرقبة المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري العالي الخطورة، تركز الأبحاث على بروتينات فيروسية محددة تُعَدّ ضرورية لنمو الخلايا السرطانية وبقائها، أبرزها البروتينان E6 و E7.

يعمل بروتين E6 على تعطيل وظيفة البروتين البشري p53، وهو أحد أهم الحراس الجزيئيين المسؤولين عن إصلاح الحمض النووي التالف أو دفع الخلايا التالفة نحو الموت المبرمج، ويعني تعطيل p53 أن الخلايا المصابة تستطيع الإفلات من الرقابة والانقسام بشكل غير طبيعي.

أما البروتين E7 فيستهدف البروتين البشري المسمى RB والذي ينظم دورة الخلية ويمنع الانقسام غير المنضبط وتعطيل RB ويطلق العنان لدورة الخلية ويؤدي إلى التكاثر السرطاني.

بما أن بروتيني E6 وE7 لا ينوجدان في الأنسجة السليمة، بل حصرا في الخلايا السرطانية أو المصابة بالفيروس، فإنهما يشكلان أهدافا مثالية للقاحات الموجهة.

وتعتمد آلية عمل اللقاح على جزيئات حمض نووي ريبوزي مرسال ضد هذه البروتينات، وعند حقن المريض، تدخل جزيئات إلى الخلايا، عادة بفضل تحميلها على حويصلات نانوية دهنية تحميها من التدهور داخل الخلية، تتم ترجمة المعلومة الوراثية إلى بروتينات E6 وE7 بكميات صغيرة وآمنة.

وعندها يتعرف الجهاز المناعي الى هذه البروتينات كأجسام غريبة، فينشط الخلايا التائية السامة لمهاجمة أي خلية تظهر المستضدات نفسها، بما في ذلك الخلايا السرطانية نفسها. بالتوازي، يتم تحفيز الخلايا التائية المساعدة لإطلاق السيتوكينات -عاصفة من الالتهابات- وتعزيز استجابة مناعية طويلة الأمد.

ولا يقتصر هذا النهج على إحداث استجابة أولية فقط، بل يخلق ما يُعرف بـ"الذاكرة المناعية"، أي قدرة الجهاز المناعي على التعرف مستقبلا الى الخلايا السرطانية التي تحاول التعبير عن E6 أو E7 والقضاء عليها فورا. وبذلك يجمع اللقاح بين الوقاية والعلاج، إذ يمكن استخدامه لدى المرضى المصابين بالفعل لتقليص الورم، أو لدى المعرضين لخطر الإصابة للحد من تطور السرطان.

تظهر التجارب السريرية المبكرة نتائج واعدة، إذ كشفت أن هذه اللقاحات آمنة وقادرة على تحفيز استجابات مناعية قوية ضد بروتيني E6 وE7. كما يتم اختبارها حاليا بالدمج مع نوع آخر من الأدوية المضادة للسرطان تعرف باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية لزيادة فاعليتها، وذلك عبر إزالة الحواجز التي تفرضها الخلايا السرطانية على الجهاز المناعي.

وقد مثل لقاح الحمض النووي الريبوزي المرسال الموجه ضد بروتينات E6 وE7 نهجا مبتكرا لمعالجة سرطانات الرأس والرقبة، إذ يستغل فهمنا المتقدم لآليات الفيروس والمناعة ويوظف تقنيات حديثة لإعادة تسليح الجهاز المناعي ضد الورم. وإذا أثبتت هذه اللقاحات نجاحها في المراحل النهائية من التجارب، فقد نشهد ثورة علاجية تقلل الاعتماد على العلاجات التقليدية مثل الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي، بما تحمله من مضاعفات قاسية على المرضى.

ما هي التجربة؟

في إنكلترا، يستخدم سرطان الرأس والرقبة كاسم جامع لعدة سرطانات تشمل الفم، الحلق، والحنجرة. ويشخص نحو 11 ألف حالة جديدة سنويا وغالبا ما تكون الأشكال العدوانية من المرض صعبة العلاج، حيث تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لعامين أقل من 50%، وتبرز هذه الإحصاءات الحاجة الماسة إلى ابتكارات علاجية تمنح المرضى فرصة أفضل.

ستجرى التجربة في أكثر 15 مستشفى على مدار العام المقبل بهدف اختبار فعالية اللقاح المسمى BNT113 في علاج سرطانات الرأس والرقبة المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري من النوع العالي الخطورة، وتقارن بين استخدام اللقاح بالتوازي مع العلاج المناعي الشهير "بمبروليزوماب" وبين استخدام "بمبروليزوماب" وحده، وذلك لمعرفة ما إذا كان الجمع بينهما يحقق نتائج أفضل للمرضى الذين يعانون من أورام متقدمة لا يمكن استئصالها جراحيا أو عادت الى الظهور بعد علاجات سابقة وانتشرت إلى أجزاء أخرى من الجسم.

اللقاح BNT113 مصمم ليستهدف البروتينات الفيروسية التي يعبّر عنها فيروس الورم الحليمي البشري العالي الخطورة داخل الخلايا السرطانية، مثل بروتيني E6 وE7، اللذين يلعبان دورا أساسيا في تعطيل أنظمة الحماية الطبيعية للخلايا وتحفيز تحولها إلى خلايا خبيثة.

ومن خلال تقديم هذه البروتينات إلى الجهاز المناعي، يهدف اللقاح إلى تحفيز الخلايا التائية للتعرف الى الخلايا المصابة والقضاء عليها. أما "بمبروليزوماب" فيعمل كمثبط لنقطة تفتيش مناعية ويزيل العوائق التي تفرضها الخلايا السرطانية على الجهاز المناعي، مما يعزز قدرة الخلايا المناعية على مهاجمة الورم.

التجربة موجهة الى مرضى مصابين بسرطانات الحلق الفموي، وسرطان الفم، وسرطان الحنجرة أو الحلق السفلي، شرط أن تكون أورامهم موجبة لفيروس الورم الحليمي البشري العالي الخطورة، ولديهم مستويات مرتفعة من بروتين يعرف باسم PD-L1. في المقابل، لا تشمل التجربة مرضى سرطان البلعوم الأنفي. كما يشترط أيضا أن يكون المريض في حالة صحية جيدة نسبيا، وألا يكون قد تلقى علاجا آخر منذ عودة الورم أو انتشاره، مع خلوه من أمراض مناعية خطيرة أو مشاكل صحية قد تؤثر على الاستجابة للعلاج.

تصمم الدراسة على مرحلتين داخل الطور الثاني للتجارب السريرية. في الجزء الأول يحصل جميع المشاركين على مزيج من اللقاح BNT113 مع "بمبروليزوماب" بهدف رصد وتحليل الآثار الجانبية بشكل مفصل. أما في الجزء الثاني فيتم توزيع المشاركين عشوائيا إلى مجموعتين، الأولى تتلقى العلاج المزدوج، والثانية تحصل على "بمبروليزوماب" فقط، مع متابعة دقيقة لقياس الفعالية والمقارنة بين المجموعتين. ومن المقرر أن تضم التجربة نحو 285 مريضا في دول عدة حول العالم.

قبل بدء العلاج، يخضع المرضى لفحوص شاملة ضمنها تحاليل دم وصور شعاعية لتحديد حالة الورم بدقة. وخلال فترة التجربة يخضع المريض لمتابعة مستمرة للتأكد من الاستجابة العلاجية ومراقبة الآثار الجانبية المحتملة. من المتوقع أن تشمل هذه الآثار الجانبية أعراضا معروفة للقاحات السرطانية مثل التعب والحمى وآلام العضلات، إضافة إلى الأعراض المرتبطة بمثبطات المناعة مثل الالتهابات أو اضطرابات في عمل الأعضاء.

والهدف النهائي من هذه التجربة هو التأكد مما إذا كان دمج لقاح BNT113 مع "بمبروليزوماب" سيؤدي إلى استجابة مناعية أقوى ويمنح المرضى المصابين بسرطانات الرأس والرقبة المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري العالي الخطورة خيارات علاجية جديدة تتجاوز محدوديات العلاجات التقليدية. وقد يمثل نجاح هذه التجربة خطوة فارقة في توسيع استخدام لقاحات mRNA في علاج السرطان، تماما كما أحدثت ثورة في مواجهة الأمراض الفيروسية خلال السنوات الأخيرة.

تتم التجربة بالتعاون بين هيئة الخدمات الصحية الوطنية في إنكلترا بالتعاون مع شركة "بايونتيك"، التي اشتهرت بتطوير أحد أبرز لقاحات "كوفيد-19"، في إطار برنامج مخصص لإنتاج لقاحات السرطان ومدعوم من وحدة التجارب السريرية بجامعة ساوثهامبتون، والممولة من مؤسسة أبحاث السرطان في بريطانيا. وقد ساهمت هذه المنصة بالفعل في إحالة نحو 550 مريضا لتجارب مشابهة على لقاحات لسرطانات القولون والجلد.

وقد وصفت وزيرة الصحة البريطانية كارين سميث البرنامج بأنه "انتصار كبير لمرضى السرطان"، مؤكدة أن اللقاحات التجريبية من هذا النوع "قد تغير حياة الأشخاص الذين يواجهون أكثر التشخيصات تحديا". أما البروفسور بيتر جونسون، المدير الوطني لشؤون السرطان في هيئة الخدمات الصحية الوطنية في إنكلترا، فقال: "إن إتاحة هذا اللقاح لعدد أكبر من المرضى تمنحهم أملا حقيقيا في السيطرة على المرض".

مستقبل اللقاحات

بعد عقود من التقدم البطيء، يقترب العلماء من جعل اللقاحات العلاجية للسرطان جزءا ثابتا من بروتوكولات علاج الأورام. وعلى عكس اللقاحات التقليدية التي تقي من العدوى الفيروسية أو البكتيرية، فإن لقاحات السرطان لا تُعطى للوقاية المسبقة، بل تهدف إلى تحفيز جهاز المناعة لمهاجمة الأورام الموجودة فعلا.

توجد أنواع عدة من اللقاحات، من ضمنها لقاح الحمض النووي الريبوزي، الذي تم استخدامه في التجربة الإنكليزية، واللقاحات المشتركة، ولقاحات الخلايا المتغضنة، واللقاحات داخل الجسم.

وتقوم اللقاحات المشتركة على مبدأ استهداف مستضدات شائعة تظهر عند عدد كبير من المرضى المصابين بالنوع نفسه من الورم، وهي بروتينات أو جزيئات غير طبيعية تنتجها الخلايا السرطانية وتتميز بغيابها أو ندرتها في الخلايا السليمة. هذا النوع من اللقاحات لا يحتاج إلى تصميم خاص لكل مريض، بل يمكن إنتاجه واستخدامه لفئة واسعة من المصابين، مما يجعله أقرب إلى نموذج اللقاحات التقليدية.

على سبيل المثل، في سرطانات مثل الميلانوما أو سرطان البروستاتا، توجد بروتينات متكررة تفرز أو تعبر عنها بشكل مرتفع في الأورام، فيعاد إنتاجها مخبريا وتُقدَّم للجهاز المناعي عبر خلايا عارضة للمستضد مثل الخلايا المتغصنة.

وعندما يتعرف الجهاز المناعي الى هذه البروتينات باعتبارها "إشارات خطر"، يقوم بتوليد استجابة قوية من الخلايا التائية السامة المعروفة باسم (CD8+) القادرة على مهاجمة الخلايا الورمية. ميزة هذا النهج أنه أبسط وأسرع من اللقاحات الشخصية، لكنه يظل محدودا بكون المستضدات المشتركة قد لا تغطي كل الطفرات الخاصة بكل مريض، مما قد يقلل كفاءته لدى بعض الحالات.

أما لقاحات الخلايا المتغصنة المحملة مسبقا فتمثل إحدى أكثر الاستراتيجيات تطورا في مجال العلاج المناعي للسرطان، وتعتمد على الاستفادة من الدور المركزي للخلايا المتغصنة باعتبارها "المعلمين الأساسيين" للجهاز المناعي.

وفي هذا النهج، تسحب من المريض عينات من دمه لاستخلاص الخلايا الجذعية المكوّنة للدم، التي يمكن تحفيزها في المختبر لتتمايز إلى خلايا متغصنة. بعد ذلك، تعرض هذه الخلايا لمستضدات خاصة بالسرطان، مثل البروتينات أو المستضدات الجديدة الناتجة من طفرات جينية في الورم، بحيث "تتعلم" الخلايا المتغصنة التعرف اليها. ثم يُعاد حقن هذه الخلايا المتغصنة المحمّلة إلى جسم المريض، حيث تنتقل إلى العقد اللمفاوية وتعرض المستضدات للخلايا التائية.

وتتسبب تلك اللقاحات بتنشيط قوي للخلايا التائية القاتلة (CD8+) القادرة على استهداف الخلايا الورمية بدقة. ما يميز هذا النوع من اللقاحات أنه مخصص وشخصي بدرجة عالية، لأنه يستخدم مستضدات مشتقة من ورم المريض نفسه، مما يزيد فرص نجاح الاستجابة المناعية. ومع ذلك، فإن العملية معقدة ومكلفة، إذ تتطلب إجراءات مخبرية دقيقة لتصنيع اللقاح لكل فرد على حدة، بالإضافة إلى تحديات تتعلق بضمان بقاء الخلايا المتغضنة المحقونة نشطة وفعّالة داخل الجسم.

أحد أبرز الأمثلة على نجاح لقاحات الخلايا المتغصنة المحمّلة مسبقا هو لقاح Sipuleucel-T، الذي تمت الموافقة عليه عام 2010 لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني.

وتمثل آلية عمل هذا اللقاح التطبيق العملي للفكرة النظرية؛ حيث تُسحب من المريض خلايا مناعية -بما في ذلك الخلايا المتغصنة- عبر تقنية فصل خلايا الدم، ثم تعرض هذه الخلايا في المختبر لبروتين خاص مرتبط بسرطان البروستاتا يُعرف باسم PAP، ويدمج هذا البروتين مع جزيئات منشطة للمناعة لتحفيز مستعمرات الخلايا البلعمية لزيادة فاعلية الاستجابة.

وبعد "تثقيفها"، تُعاد هذه الخلايا إلى جسم المريض من طريق الحقن الوريدي، حيث تبدأ بعرض المستضد PAP على الخلايا التائية وتحفيزها لمهاجمة الخلايا السرطانية التي تحمل هذا البروتين. ورغم أن اللقاح لم يؤدِّ إلى تقليص حجم الورم بشكل مباشر، إلا أنه أثبت إطالة متوسطة في عمر المرضى بنحو 4 أشهر مقارنة بالعلاج التقليدي، وهو إنجاز مهم في مجال الأورام المتقدمة.

كما أن هناك نوعا أخر من اللقاحات يُعرف باسم اللقاحات داخل الجسم. يمثل ذلك النوع من اللقاحات مقاربة مبتكرة تهدف إلى تحفيز جهاز المناعة مباشرة في مكان وجود الورم، بدلا من تصنيع اللقاح خارجه وإعادة حقنه.

تقوم الفكرة على تحويل الورم نفسه إلى مصدر للمستضدات وذلك عبر استخدام استراتيجيات مثل العلاج الإشعاعي أو الحقن الموضعي بجزيئات منشطة للمناعة لتحفيز موت الخلايا السرطانية وتحرير المستضدات الخاصة بها. بعد ذلك، تلتقط الخلايا المتغصنة هذه المستضدات في موقع الورم وتعرضها على الخلايا التائية، مما يؤدي إلى استجابة مناعية موجهة ضد الورم الأساسي وأي نقائل موجودة في الجسم. أحد الأمثلة الواعدة ظهر في تجربة سريرية مبكرة على مرضى سرطان الغدد الليمفاوية، حيث استخدم مزيج من العلاج الإشعاعي المنخفض الجرعة مع حقن جزيئات إشارات مناعية تعمل على تنشيط وجذب الخلايا المتغصنة إلى الورم. وقد أظهرت النتيجة انكماش الأورام في 8 من أصل 11 مريضا شاركوا في الدراسة، مما يعكس الإمكانات الكبيرة لهذا النهج. ما يميز اللقاحات داخل الجسم أنها شخصية تلقائيا لأنها تعتمد على مستضدات الورم الخاص بكل مريض، إضافة إلى بساطتها مقارنة بتقنيات معقدة مثل لقاحات الخلايا المتغصنة المصنعة خارجيا.

تحديات المستقبل

رغم الآفاق الواعدة التي تفتحها لقاحات السرطان، لا تزال هناك سلسلة من التحديات العملية والعلمية التي تعيق انتشارها وفعاليتها على نطاق واسع. أحد أبرز هذه التحديات هو تعقيد التجارب السريرية، إذ لا يقتصر الأمر على اختبار اللقاح بمفرده، بل يشمل غالبا توليفات متعددة مع علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي أو الأدوية المناعية، مما يزيد طول التجارب وصعوبة تحليل النتائج بدقة.

كما يمثل تحديد التوقيت الأمثل لإعطاء اللقاح بالنسبة لإجراءات مثل الجراحة أو الجلسات العلاجية الأخرى معضلة كبيرة، حيث يمكن أن يؤثر التأخير أو التقديم على فعالية الاستجابة المناعية بشكل مباشر.

كما أن هناك تحديا آخر يتعلق برصد المناعة، ففعالية اللقاحات تعتمد على قدرة الجهاز المناعي، وخاصة الخلايا التائية، على التعرف الى المستضدات ومهاجمة الخلايا السرطانية، ويتطلب قياس هذه الاستجابة بدقة أدوات متقدمة وتقنيات رصد متطورة، وهو مجال لا يزال في مرحلة التطوير. فمع أن الاختبارات المخبرية تعطينا مؤشرات، إلا أن تقييم مدى قدرة اللقاح على إحداث استجابة قوية ومستدامة داخل جسم الإنسان يبقى تحديا علميا كبيرا.

أما التحدي الثالث فيتعلق بالتوسع الصناعي وإنتاج اللقاحات الشخصية، وهو أمر بالغ التعقيد. فمعظم أنواع اللقاحات تحتاج أن تكون مصممة خصيصا لكل مريض، وفقا للمستضدات الفريدة الموجودة في ورمه، مما يفرض ضغوطا لوجستية هائلة ويزيد التكاليف بشكل كبير. لتحقيق التعميم والوصول إلى أعداد أكبر من المرضى، تصبح الحاجة ماسة إلى تبسيط تقنيات الإنتاج، مثل اعتماد منصات قابلة للتعديل بسرعة، أو استخدام أنظمة آلية لإنتاج اللقاحات، دون أن تؤثر هذه التسهيلات على الدقة أو الفعالية العلاجية.

لكن والآن، يبدو مستقبل لقاحات السرطان واعدا أكثر من أي وقت مضى، مع تزايد الفهم العلمي لتفاعلات الجهاز المناعي وظهور تقنيات متقدمة مثل الحمض النووي الريبوزي المرسال واللقاحات الشخصية، إذ تمنح هذه الابتكارات الأمل في تقديم علاجات أكثر دقة وفعالية تستهدف الأورام بشكل مباشر وتقلل الأضرار الجانبية التقليدية للعلاج الكيميائي والإشعاعي. ورغم التحديات القائمة في التجارب السريرية، ورصد الاستجابة المناعية، وإنتاج اللقاحات الشخصية على نطاق واسع، فإن الجهود المستمرة في البحث والتطوير والتعاون بين المؤسسات الطبية والصناعية تبشر بأن لقاحات السرطان ستصبح قريبا أداة رئيسة في مكافحة المرض، تمنح المرضى حياة أطول وجودة أفضل، وتغير قواعد اللعبة في العلاج المناعي بشكل جذري.